Artículo publicado el 28 de febrero de 2018 en el sitio especializado www.barraquer.c.om de España

Se conocen unas 7.000 mil enfermedades en el espectro de las llamadas raras o poco frecuentes, y la gran mayoría están causadas por defectos genéticos.  Aunque a nivel individual afectan un número absoluto reducido de personas, en su conjunto representan un 6%-8% de la sociedad, y por tanto merecen una consideración relevante a nivel sanitario. Las patologías genéticas de la visión representan el 5% del conjunto de estas afecciones y, entre ellas, las distrofias hereditarias de la retina son las más prevalentes, ya que afectan a 1 de cada 3000 personas. Se trata de un grupo de patologías que plantean retos muy importantes para el diagnóstico clínico, especialmente cuando la patología está en un estado avanzado.

El diagnóstico genético es un dato muy importante para lograr un diagnóstico diferencial. Pero su estudio tampoco es sencillo porque se han descrito más de 300 genes causativos. Afortunadamente, el advenimiento hace pocos años de lasmetodologías de secuenciación de genomas permite analizarlos simultáneamente y de forma muy precisa. Variaciones en la estructura de estos genes (mutaciones) causan la degeneración progresiva de las neuronas de la retina y conducen a la ceguera. Se conocen otras patologías oculares que también tienen una base genética y afectan a la córnea, el iris, o la coroides. En todas ellas, identificar el gen y la mutación responsable es de especial importancia para el paciente y su familia porque permite asegurar el diagnóstico clínico, mejorar el pronóstico, identificar el patrón de herencia en la familia y alertar a los posibles portadores (asintomáticos) del cambio genético.

La secuenciación masiva de todo el genoma o de regiones genómicas concretas, ha revolucionado totalmente el diagnóstico genético de muchas patologías. Esto es especialmente cierto en las enfermedades de la visión por su triple condición de raras, difíciles de diagnosticar y causadas por muchos genes distintos. Con el conocimiento adquirido a lo largo de muchos años, en un tiempo récord y a un coste razonable, los genetistas especializados pueden identificar el gen responsable de la patología y posicionar e informar al paciente de cara a las terapias génicas y celulares emergentes.

Muy recientemente, enero 2018, se ha comercializado en Estados Unidos (y muy pronto, en Europa) la primera terapia génica para laAmaurosis Congénita de Leber, enfermedad de la retina muy severa que afecta a niños. Sólo los pacientes con mutaciones en el gen RPE65 pueden beneficiarse de ella. La terapia consiste en utilizar virus terapéuticos diseñados y construidos en el laboratorio para reintroducir el gen correcto en la retina del paciente, con el fin de detener la progresión de la enfermedad.  Este es un ejemplo claro de medicina de precisión, una terapia diseñada y dirigida sólo a los  portadores de mutaciones en RPE65, y no  a los portadores de mutaciones en cualquier otro de los genes de retina. Las terapias de precisión incluyen, además de la introducción de una copia correcta del gen mutado, otras estrategias moleculares como moléculas dirigidas a silenciar los errores (oligonucleótidos antisentido, AONs), o mediante la corrección directa (sobre el cromosoma) de la mutación (edición genómica). Existe un número nada despreciable de ensayos de terapia génica y celular, o combinadas, en fase clínica para tratar las enfermedades oculares. En el marco de los avances terapéuticos el diagnóstico genético adquiere aún mayor relevancia, no sólo porque asegura el diagnóstico clínico sino porque es el paso imprescindible para acceder a estos tratamientos.

Roser González Duarte Catedrática de Genética. Universitat de Barcelona.

Gemma Marfany NadalProfesora Titular de Genética. Universitat de Barcelona. Fundadoras de DBGen, spin off especializada en el diagnóstico genético de las patologías hereditarias de la visión.